科学家发现与自闭症谱系障碍有关的新基因突变

荷兰桑福德·伯纳姆·普雷姆斯医学发现研究所和拉德布德大学医学中心的科学家们发现了一种名为CNOT1的基因突变，该突变影响大脑发育并损害记忆力和学习能力。这项研究是第一个将神经发育延迟与CNOT1相关联的研究，表明有助于恢复基因功能的药物可能具有治疗作用。这项发表在《美国人类遗传学杂志》上的研究还表明，CNOT1与几种已知的自闭症谱系障碍（ASD）基因相互作用，为这种情况打开了新的研究途径。

“这项工作之前，CNOT1基因还没有被自闭症研究者所关注，”桑福德·伯纳姆·普雷姆比斯大学发展，衰老和再生计划的主任兼教授Rolf Bodmer博士说，这项研究与之相对应。共同资深作家。“这项发现可以帮助我们更好地了解ASD的遗传机制。我们的工作也是朝着探索能够增强CNOT1功能的药物迈出的第一步，这些药物可能能够帮助具有这些特定突变的神经发育迟缓儿童。”

人们对包括ASD在内的发育障碍的原因了解甚少。研究表明，这些情况可能与遗传有关，但是至今尚未发现的遗传变异的确切影响尚不清楚。确定发育障碍的根本原因将使科学家能够创建诊断测试，以提供早期诊断和可能的治疗方法。

共同的遗传线

在当前的研究中，拉德布德大学医学中心的科学家确定了39名神经系统疾病患者之间的共同点：CNOT1基因的变异。这些个体的年龄范围从新生儿到22岁不等，其症状从严重的智力残疾到几乎正常的智商和日常功能都在扩展。研究人员希望确定CNOT1基因的变异是良性的还是神经系统症状的原因，这是寻找潜在治疗方法的第一步。

罗尔夫·博德默（Rolf Bodmer）博士，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的发展，衰老和再生计划的主任兼教授，该研究的共同通讯和共同资深作者。

为了回答这个问题，拉德布德大学的研究人员求助于世界著名的遗传学专家Bodmer，他使用果蝇模型研究基因如何导致疾病。Bodmer实验室的博士后研究员Sreehari Kalvakuri博士创造了果蝇，其果蝇中含有与患者相同的CNOT1变异，包括“错拼”（错义），短切（截短）或以其他方式改变的DNA序列。

这项工作确定了九种损害学习和记忆的CNOT1变体，这些变体通过几种独立的方法进行了测量-包括求爱试验，该试验测试了雄果蝇记忆其雌性伴侣是否与其他雄性配对的能力。所有这些变体在患者中自发出现（从头开始），这意味着它们不是遗传的。科学家们还发现，这些CNOT1突变与已知的ASD基因相互作用-揭示了与ASD的遗传联系，可以进一步探索。

“果蝇是一种很好的生物学模型，因为我们可以很快完成基因研究。这项工作仅用了几个月，而不是使用鼠标模型的潜在十年。”研究的共同第一作者Kalvakuri说。“此外，CNOT1基因在果蝇和人类之间是高度保守的，这意味着它变化不大，因此我们乐观地认为这些发现可以推论给人们。”

接下来，科学家计划确定哪些分子成分与CNOT1相互作用，而CNOT1可以作为构建更大蛋白质复合物的支架发挥作用。这项工作可能会发现针对智力，学习或记忆障碍（包括ASD）的其他潜在药物靶标。

“帮助神经发育迟缓儿童的第一步是确定疾病的原因，”博德默说。“我们的最终希望是找到一种可以尽早治疗的方法，以帮助这些孩子在发展中保持正轨。”

令人惊讶的是，这些发现也对心脏病产生了影响，心脏病是Bodmer实验室的主要研究重点。

“这些患者中很大一部分还患有心脏缺陷，” Bodmer说。相反，天生患有心脏缺陷的儿童也更容易患自闭症。这项关于CNOT1的研究还提供了心脏功能和ASD之间以前未知的遗传联系。

发育障碍是一组以身体，学习，语言或行为方面的障碍为特征的疾病。根据疾病控制与预防中心的数据，美国大约有六分之一的儿童患有一种或多种发育障碍或其他发育迟缓。

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参考：Lisenka E.L.M.“ CNOT1的De Novo变体，涉及基因表达，RNA和蛋白质稳定性的CCR4-NOT复合体的核心成分，导致神经发育延迟”。Vissers，Sreehari Kalvakuri，Elke de Boer，Sinje Geuer，Machteld Oud，Inge van Outersterp，Michael Kwint，Melde Witmond，Simone Kersten，Daniel L.Polla，Dilys Weijers，Amber Begtrup，Kirsty McWalter，Anna Ruiz，Elisabeth E.Morton，Christopher Griffith，Karin Weiss，Candace Gamble，James Bartley，Hilary J.Vernon，Kendra Brunet，Claudia Ruivenkamp，Sarina G.Kant，Paul Kruszka，Austin Larson，Alexandra Afenjar，Thierry Billette de Villemeur，Kimberly Nugent，DDD研究，露西·雷蒙德（F.塞巴斯蒂安·穆顿（Sebastien Moutton），菲利普·克里斯托夫（Philippe Christophe），弗雷德里克·特朗·毛·特姆（Frederic Tran Mau-Them），安东尼奥·维托贝洛（Antonio Vitobello），海曼舒·戈尔（Hi​​manshu Goel），劳伦·马辛厄姆（Lauren Massingham），查妮卡·庞弗普特库尔，詹妮弗·施瓦布（Jennifer Schwab），鲍里斯·科伦（Boris Keren），佩里恩·查尔斯（Maaike Vreeburg），列尼卡·德·西蒙妮（Lenika De Simone），乔治·霍根森（George Hoganson），玛丽亚·伊斯科斯科内（Maria Iascone），多纳泰拉·米兰妮（Donatella Milani） Evenepoel，Nicole Revencu，D.Isum Ward，Kaitlyn Burns，Ian Krantz，Sarah E.Raible，Jill R.Murrell，Kathleen Wood，Megan T.Cho，Hans van Bokhoven，Maximilian Muenke，Tjitske Kleefstra，Rolf Bodmer和Arjan PM de Brouwer，2020年6月17日，.DOI：
10.1016 / j.ajhg.2020.05.017

本新闻稿中报道的研究得到了荷兰研究委员会（015.014.066），剑桥生物医学中心和欧盟（779257）的支持。

该研究的共同资深作者是Sanford Burnham Prebys的Bodmer和Arjan P.M.拉德布德大学医学中心的de Brouwer。这项研究的共同第一作者是桑福德·伯纳姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys）的Kalvakuri和拉德布德大学医学中心（Radboud University Medical Center）的利森卡·维瑟斯（Lisenka Vissers）。