发现导致精神分裂症生物标志物和对原因和治疗的新见解

MPST基因表达（导致硫化氢产生）在患有精神分裂症的患者中的乳突中较高，而不是在不受影响的人的那些中。这些脑中的MPST蛋白水平也与早期症状的严重程度相关。

与模型小鼠，后验尸人的大脑和有精神分裂症的人，日本脑科学脑科学中心的研究人员发现，精神分裂症的亚型与大脑中异常高水平的硫化氢有关。实验表明，这种异常可能来自在整个生命期间的开发过程中的DNA改性反应结果。除了为药物疗法提供新的方向之外，硫化氢产生的高于正常水平，可以用作这种类型的精神分裂症的生物标志物。

当找到可靠和客观的标记时，诊断思想障碍更容易。在精神分裂症的情况下，我们已知已知超过30年，它与异常的惊吓响应相关。通常，如果较小的突发爆发，我们不会像爆发的爆发一样爆发，我们没有突然爆发。这种现象称为Prepulse抑制（PPI），因为早期脉冲抑制了惊吓响应。在有精神分裂症的人中，PPI是低调的，这意味着他们的惊吓响应不会像妊娠后那样抑制。

PPI测试是一种良好的行为标记，虽然它不能直接帮助我们理解精神分裂症背后的生物学，但它是导致当前发现的起点。

RIKEN CBS的研究人员首先寻找表现出极低或极高的PPI菌株之间的蛋白质表达的差异。最终，他们发现酶MPST在小鼠菌株的大脑中表达得比具有高PPI的菌株低的小鼠菌株。知道该酶有助于产生硫化氢，该团队然后测量硫化氢水平，发现它们在低PPI小鼠中较高。

“没有人曾经考虑过硫化氢和精神分裂症之间的因果关系，”团队领导Takeo Toshikawa说。“一旦我们发现这一点，我们必须如何发生这种情况，如果小鼠的这些发现会持有精神分裂症的人。”

首先，为了确保MPST是罪魁祸首，研究人员创造了低PPI小鼠的MPST敲除版本，并显示其PPI高于常规低PPI小鼠的PPI。因此，减少MPST的量有助于小鼠变得更加正常。接下来，他们发现MPST基因表达在患有精神分裂症的人中的后期大脑中的培养基表达比在不受影响的人的那些中的那些。这些脑中的MPST蛋白水平也与早期症状的严重程度相关。

现在，团队有足够的信息来看待MPST表达作为精神分裂症的生物标志物。他们检查了来自精神分裂症的150多人的毛囊，发现MPST mRNA的表达远高于没有精神分裂症的人。尽管结果并不完美 - 表明硫化物应力不会占所有症状的精神分裂症水平的所有精神分裂症 - MPST水平，在其他症状出现之前的精神分裂症的良好生物标志物。

一个人是否发展精神分裂症与其遗传和环境都有关。在小鼠和后后期大脑中测试表明，高MPST水平与导致永久改变的基因表达的DNA的变化有关。因此，下一步是团队寻找可能导致永久增加MPST生产的环境因素。

因为硫化氢实际上可以防止炎症胁迫，所以假设早期发育期间的炎症应激可能是根本原因。“我们发现抗氧化标记 - 包括硫化氢的产生 - 通过精神分裂症患者的脑大脑中弥补氧化应激和神经炎症的氧化胁迫和神经炎炎症的产生与MPST水平相关联，”Yoshikawa说。

他提出，一旦过量的硫化氢产生灌注，它仍然存在由于DNA的永久表观遗传变化导致的寿命，导致“硫化物应激”诱导精神分裂症。

目前对精神分裂症的治疗重点是大脑中的多巴胺和血清素系统。由于这些药物不是非常有效并且具有副作用，因此吉川表示，制药公司已经抛弃了新药的发展。“新型药物的发展需要新的范式，”他解释道。“目前，大约30％的精神分裂症患者对多巴胺D2受体拮抗剂治疗抵抗力。我们的结果为设计药物提供了一种新的原理或范例，目前正在测试抑制硫化氢的合成是否可以缓解精神分裂症小鼠模型中的症状。“

###

本研究发表于2019年10月28日今天的Abmp分子医学期刊。

参考：“过量的硫化氢和多硫化物生产是精神分裂症病理生理学”由Masayuki IDE，Tetsuohishi，Manabu Toyoshima，Shabeesh Balan，Motoko Maekawa，Chie Shimamoto-Mitsuyyama，Yoshimi Iwayama，Hisako ohba，Akiko Watanabe，Takashi Ishii，诺赫罗·涩谷，Yuka Kimura ，Yasuko Hisano，Yui Murata，Tomonori Hara，Momo Morikawa，Kenji Hashimoto，Tomoko Nozaki，Yayoi Tozaki，Yosuke Wada，Yosuke Tanaka，Tadafumi Kato，Akinori Nishi，Shigeyoshi Fujisawa，Shigeyoshi Fujisawa，Shigeyoshi Fujisawa，Hideyuki Okano，Masanari Itokawa，Nobutaka Hirokawa，Yasuto Kunii，Akiyoshi Kakita，Hirooki Yabe，Kazuya Iwamoto，Kohji Meno，Takuy​​a Katagiri，Brian Dean，Kazuhiko Uchida，Hideo Kimura和Takeo Yoshikawa，2019年10月28日，EMBO分子医学。DOI：
10.15252 / emmm.201910695