抑癌基因PETN通过调节细胞表面伪足形成抑制肿瘤侵袭与转移

作为重要的抑癌基因之一，PTEN自1997年被鉴定以来一直是肿瘤研究领域的焦点。传统观点认为PTEN基因可起始编码由403个氨基酸组成的经典PTEN蛋白。PTEN作为脂质与蛋白质双重磷酸酶，一方面可通过拮抗PI3K/AKT通路抑制肿瘤细胞的生长与增殖，另一方面则通过参与DNA损伤修复、维持基因组的稳定性发挥抑癌功能。

该研究鉴定了抑癌基因PTEN家族另一重要亚型蛋白:PTENε（或PTEN5）。PTENε特异性定位于细胞膜，通过结合并去磷酸化伪足形成相关蛋白VASP、ACTR2，调控细胞表面伪足结构的形成，进而抑制肿瘤侵袭与转移。PTENε蛋白的发现为肿瘤转移研究提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

这两个新亚型蛋白由PTENmRNA5"UTR内的非AUG型可变翻译起始密码子起始编码，呈现出与传统PTEN蛋白不同的亚细胞定位并执行独特生物学功能。新亚型蛋白的发现进一步丰富了PTEN基因功能的多样性并为PTEN基因的功能探究提供了全新研究方向。

进一步的分析发现，不同于传统PTEN蛋白（胞浆、胞核定位）以及PTEN亚型蛋白PTENα（线粒体以及外泌体定位）和PTENβ（核仁定位），PTENε蛋白特异性定位于细胞膜。该亚型蛋白N端第57-66个氨基酸组成的β折叠以及第69-81个氨基酸组成的α螺旋可作为细胞膜定位信号将其特异性锚定于细胞膜上。

多项前期研究表明，VASP以及ACTR2作为细胞表面伪足结构形成的关键蛋白，其磷酸化水平受到细胞的精细调控。cAMP介导的VASP蛋白Ser157位点的磷酸化修饰可促进细胞表面伪足结构的形成从而促进细胞运动与迁移[15]。而ACTR2作为ARP2/3复合体的重要组成蛋白，当其Thr237及Thr238位点发生磷酸化修饰时将会ARP2/3复合体，进而促进细胞的运动与迁移。

结合体外磷酸化和去磷酸化等实验技术，研究人员证明PTENε蛋白保留了传统PTEN蛋白的磷酸酶功能，并借助其蛋白磷酸酶活性调节VASPSer157位点以及ACTR2Thr237/238位点的磷酸化，进而调控细胞表面伪足结构的形成。

细胞表面伪足结构的形成与细胞运动以及肿瘤侵袭与转移密切相关，研究人员随后探究了PTENε蛋白对肿瘤侵袭与转移能力的影响，发现过表达PTENε可显著降低侵袭与转移的肿瘤细胞数目并抑制小鼠肺部转移灶的形成。相反，内源PTENε特异性缺失的肿瘤细胞侵袭与迁移能力明显增强。这些结果表明，作为PTEN家族新成员，PTENε蛋白可以发挥独特的分子生物功能进而抑制肿瘤细胞的侵袭与转移。