令人惊讶的是，历史上误解的淀粉样蛋白是长期记忆形成所必需的

生物化学活性ORB2淀粉样蛋白的原子结构揭示了长丝芯的堆叠三折螺旋对称。插图：使用冷冻电子显微镜与图像处理联合产生ORB2淀粉样丝芯的重建。

从家机医学研究和合作者研究所的科学家们已经描述了内源性所在的内源性的结构，其在原子分辨率下的神经元淀粉样蛋白。淀粉样蛋白由自聚集的ORB2组成，MRNA结合细胞质多腺苷酸元素结合（CPEB）蛋白的果蝇版本，其与长期记忆储存有关。这项工作的结果，在线发布于2020年3月13日，在科学中，有一些非常有趣的影响。

“我们认为通常的淀粉样蛋白淀粉样品是蛋白质，由于某种原因已经变坏或被误用，在随机的，不受管制的过程中淀粉样蛋白形成，”博士学位，博士监督员和副科学导演。“我们发现，以非常具体的方式在非常特异的细胞中，淀粉样蛋白可以在非常特异的细胞中形成。”

通常在其相关神经毒性或退行性状态的背景下理解淀粉样蛋白。在阿尔茨海默，帕金森的，亨廷顿和克雷兹菲尔特 - 杰布疾病中，蛋白质以异常方式聚集形成稳定，不溶性沉积物在神经系统中造成严重破坏。

然而，2003年，当时的SI和他的导师Eric Kandel，MD发现了在神经系统中的适应功能存在于神经系统中的存在，同时在海SLUGAPLYSIA CALIFORNICA中的CPEB中。通过后续研究小鼠和果蝇果蝇，SI等表明，实际上，CPEB和ORB2蛋白质自聚集体（淀粉样蛋白）的独特属性对其在突触处正常运行至关重要。

这些研究表明CPEB / ORB2存在于大脑中不同的功能和结构状态。主要形式是一种抑制突触在突触处的翻译的单体，但是作为形成记忆，这些单体自组装成促进突触翻译的生物活性聚集体。内存持久性是必要的。

“他们假设淀粉样蛋白状态可能是重要的，但在此目前的工作中，它尚未明确表明，蛋白质的身体状况是淀粉样蛋白，”鲁本赫瓦斯，博士学位，纸张和一名高级作者解释说SI实验室的研究助理。

赫瓦斯在研究生院期间研究了疾病导致的淀粉样蛋白。“我想应用我的生物物理背景来研究其他淀粉样蛋白的结构特征 - 良好的结构特征 - ”他说。

在2016年加入实验室后，他和SI早些时候同意了研究ORB2结构的最佳方式是使用内源性源（许多果蝇）的蛋白质，而不是从细菌中提取的重组orb2 - 尽管它将是更困难。

重组Orb2，与内源Orb2不同，不是生物化学活跃的，解释了英国教藻类。“原始环境，神经系统，对蛋白质的主动构象来说是重要的，以及其最有趣的性质 - 与其自聚集的能力相关并形成与记忆相关的生物化活性淀粉样蛋白结构。”

赫瓦斯和团队面临额外的障碍。“因为蛋白质如此大，约700个氨基酸，结晶不易。例如，由X射线晶体术溶解的淀粉样蛋白结构仅具有由少量氨基酸组成的肽。“因此，Hervas继续，“冷冻电子显微镜（EM）提供了解决这种结构的机会。”

在目前的工作中，海尔夫和同事纯化了大约300万成年人果蝇头的Orb2。在这些样品中，ORB2存在作为单体，低聚物或自聚集的长丝（淀粉样蛋白）。研究人员首先证实，ORB2长丝能够播种进一步的长丝形成，并且纯化的ORB2形式是生物化学活性的，即能够在单体状态下压制蛋白质翻译，并能够在低聚和长丝中激活蛋白质翻译状态。

他们的习惯努力得到了报酬。使用Cryo-EM和超过97％纯度的样本，Hervas和同事能够在2.6埃分辨率下解决内源性果蝇ORB2的结构。他们发现内源性ORB2形成的三折叠淀粉样蛋白长度长约75纳米。它们证实了Orb2在十字β淀粉样蛋白结构中的聚集体，并发现其原料芯的发夹状折叠，由31个氨基酸组成，通过亲水界面包装。

这项工作还提供了一个非常重要的问题的部分答案 - 当淀粉样蛋白通常与记忆损失相关时，神经元蛋白的淀粉样蛋白有助于储存记忆的淀粉样蛋白吗？在本文中，作者得出结论，与致病淀粉样蛋白的疏水核心不同，ORB2长丝的亲水核心表明一些神经元淀粉样蛋白可以是稳定且可调节的记忆底物。

“这一发现改变了我们对蛋白质折叠和装配的看法，”Si说。“我们对生物学的看法现在是：你有一个基因，你制作一串氨基酸，并且一旦形成多肽，它被编程为一个构象，因为它有一个特定的功能。如果它偏离该路径，则会在有一个系统删除它。但这项工作表明，有时细胞允许相同的蛋白质形成完全不同的构象。它是如何做到的？它什么时候做到？“

一些蛋白质的构象灵活性打开了蛋白质可能根据构象状态具有多种功能的可能性 - 一种现象Si和他的实验室成员将热衷于研究前进。

虽然果蝇中的内存测定是信息性的，但下次期待确定这些功能淀粉样蛋白是否也存在于小鼠和人类神经系统中，特别是因为人类神经系统特别容易受到淀粉样蛋白疾病的影响。有四种CPEB同种型，每一个有几种变体，小鼠和人类，解释了英国教媒介。“小鼠的一些特异性同种型对于记忆合并也很重要，并且这些在蛋白质序列中几乎相同，对应的人同种型。”

“我们开始使用从人内侧颞叶中提取的CPEB蛋白质，这是一个长期记忆所在的结构。我们打算解决这些结构，然后使用鼠标模型来实现内存和蛋白质结构之间的连接。“

“大脑是在生物体变得更加复杂的系统变得更加复杂的系统中的一种系统之一，”SI反映。“但如果你看看所涉及的蛋白质数量，那实际上没有大幅改变。一种可能性是，更复杂的生物系统使用这种构象空间来创建更多功能。只是以不同的形状形成新的蛋白质可以创造新功能。“

此工作的其他同志包括来自家机研究所的Younshim公园; Michael J. Rau和James A.J.Fitzpatrick，博士，来自华盛顿大学的圣路易斯;和文娟张，博士，alexey g. murzin，phd和sjors h.w.Scheres，PHD，来自MRC实验室的分子生物学。

这项工作部分由家机医学研究所和英国医学研究委员会（奖金_A025_1013，向S.H.W.S.）供资。

放置调查结果摘要

通常认为蛋白质采用单一形状，或“折叠”，蛋白质的形状决定了其功能。然而，一些蛋白质可以采用次要形状，称为“淀粉样蛋白”，因为它们自组装。从历史上看，淀粉样蛋白被认为是非功能性甚至疾病导致的，特别是在大脑中，就像阿尔茨海默病的情况一样。

但是，令人惊讶的是，博士学位的博士学位博士的医学研究所的博士工作，其他人表明，长期记忆形成和持久性所需的蛋白质可能能够采用淀粉样蛋白的形状其正常和必要功能的一部分。然而，尚未确定，大脑中存在ORB2作为真正的淀粉样蛋白，因为它的结构未知，直到现在。

在线发布于2020年3月13日在科学中发布的SI实验室和合作者的报告，以科学为特征在原子级分辨率，从其天然来源（数百万果蝇的大脑）纯化的ORB2结构并证明它确实存在于大脑内的功能性淀粉样蛋白。这项研究由鲁本汉语LED，PHD，是第一次与已知生物功能的淀粉样蛋白纯化和从大脑结构纯化和描述。有趣的是，ORB2的淀粉样蛋白（自组装）折叠促进内存相关蛋白的产生，而ORB2的单体（单蛋白）折叠抑制记忆相关蛋白的产生，表明蛋白质可以通过采用蛋白质对多种功能进行多种功能多种形状。

这些发现提高了两种有趣的可能性，将在Si实验室进一步追求 - 这种功能性神经元淀粉样蛋白也存在于人类中，以及已知具有特定功能的其他蛋白质的可能性能够实现淀粉样态态以实现替代功能。

参考：“由德罗斯科氏菌中的内蒙古函数淀粉样蛋白的Cryo-Em结构涉及果蝇，迈克尔J.Rau，Younshim Park，Wenjuan Zhang，Alexey G. Murzin，James AJ Fitzpatrick，Sjors HW Scheres和Kausik Si，3月13日2020，Science.Doi：
10.1126 / science.aba3526.