X染色体再激活提供了治疗X-Linked疾病的潜在策略

马萨诸塞州综合医院（MGH）调查人员的一项研究朝着治疗X-Linked疾病的潜在策略 - 由X染色体中的突变引起的雌性。他们在PNA早期版本发表的报告描述了双模态方法如何能够重新激活小鼠细胞系中的无活性X染色体，从而增加神经发育障碍Rett综合征的蛋白质的健康形式的表达。他们的作品还建议大脑中的X重新激活 - 几种严重的X-联系疾病的部位 - 可以在活小鼠中安全地完成。

“Rett综合征是目前没有可用的疾病特异性治疗的女孩的严重疾病，”博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士省长，博士省长，博士省长分子生物学。“靶向疾病的最终原因将有比解决其许多下游效应更好的结果。”

李增加，“我们工作中描述的方法利用了每个患者在她自己的细胞内携带治愈的事实。但是，这种治疗通过称为X-染色体灭活的终生过程被锁定。我们的目标是解锁不活跃的X并恢复好基因拷贝的表达。“

女性携带两份X染色体，但在每个细胞内只有一个拷贝是活性的，另一个副本被称为xist的RNA分子沉默。哪种拷贝仍然活跃，其中在胚胎发育期间随机确定细胞。虽然一些X-Linked疾病仅在携带单一X染色体的男性中产生症状，但如果突变是在活性X染色体上的显性基因中，则可能会受到影响。

导致Rett综合征的突变会影响含有MECP2的蛋白质的X染色体基因，这对于正常神经元发育至关重要。虽然在出生之前或之后携带这种突变的雄性死亡，但女性在生命的第一年出现正常。但他们的身体和认知的发展减慢了，然后是征兆的一系列肉质肉桂肉，描述为“类似于自闭症，脑瘫，帕金森，癫痫和焦虑症的组合”。虽然患有Rett综合征的女性可以在50年代中生存，但它们需要圆形的照顾和援助。该病症是仅次于唐氏综合征，是女性严重智力残疾的最常见原因。

重新激活健康X染色体的可能性需要超越两个主要挑战 - 使染色体无活性和毒性效应的可能性所涉及的多种过程。MGH团队靶向XIST分子本身和甲基化的基因沉默过程，组合XIST结合的反义寡核苷酸 - 一种结合并降解RNA分子的合成核酸链 - 用CDA批准的甲基化抑制剂称为5- AZA-2-脱氧胞′苷（AZA），导致“双重方式”方法。它们在两种小鼠细胞系中的实验 - 各自具有不同的方法，以区分源自活性或无活性X染色体的基因表达 - 显示联合治疗从非活性染色体增加MECP2表达，这取决于治疗的持续时间达30,000倍。

由于MGH队的早期工作以来，发现缺乏患有血液发育癌症的小鼠，Cartette和她的同事们仅研究了仅抑制了大脑中的XIS的潜在毒性。没有Xist表达的雌性小鼠似乎是健康的，休眠X染色体的小而可变的再活化。但用AZA对待那些动物导致重新激活的显着水平。由于已知长期AZA治疗是有毒的，因此动物在一周内仅治疗三次，这不会产生毒性作用。

李凡德医学院遗传学教授李说：“我们对无活性X染色体上的重新激活基因的方法可以应用于其他X型疾病 - 包括脆弱的X，CDKL5疾病和许多其他神经发育综合征。对于Rett综合征，我们正在积极追求两种方式的发展;但是，我们需要更好的女鼠模型来测试再激活药物。这是一个活跃的研究领域，我们的初步数据表明症状的改善不需要全面表达MECP2蛋白。因此，我们乐观地，我们的方法最终将为患者提供有意义的治疗，但还有更多的工作仍有待完成的工作。“

胰壳添加，“反义寡核苷酸药物非常有选择，因为它们必须精确地匹配它们的靶RNA分子，从而减少偏移效应的机会，并且由于XIST在X失活中具有非常特异性的作用，因此不会受到其他细胞过程。甲基化抑制剂AZA不太选择，但与XIST反义药物组合产生的协同作用使我们能够使用相对较低的剂量，使得这种组合是可行的选择。“

出版物：Lieselot L. G.Cartette等，“Xi Reactativation的混合模态方法，综合征和其他X型疾病”，2018年PNAS; DOI：10.1073 / pnas.1715124115