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右侧禁食24小时的小鼠的肠道干细胞比左侧禁食的小鼠的干细胞产生更大量的肠道类器官。图像：玛丽亚·米哈伊洛娃（Maria Mihaylova）和郑家玮
随着年龄的增长，他们的肠道干细胞开始失去再生能力。这些干细胞是所有新肠细胞的来源，因此这种下降会使从胃肠道感染或其他影响肠道的疾病中恢复的难度更大。
麻省理工学院生物学家的一项新研究表明，这种与年龄相关的干细胞功能丧失可以通过24小时快速逆转。研究人员发现，禁食可以显着提高老年小鼠和年轻小鼠的干细胞再生能力。
在空腹小鼠中，细胞开始分解脂肪酸而不是葡萄糖，这种变化刺激干细胞变得更具再生性。研究人员发现，他们还可以通过激活相同代谢开关的分子来促进再生。研究人员说，这种干预措施有可能帮助老年人从胃肠道感染或接受化疗的癌症患者中康复。
麻省理工学院生物学助理教授奥默尔·伊尔马兹（Omer Yilmaz）表示：“空腹对肠道有许多影响，包括促进再生以及对任何可能影响肠道的疾病（如感染或癌症）的潜在用途，”是科赫综合癌症研究所的成员，也是该研究的资深作者之一。“了解禁食如何改善整体健康状况，包括成人干细胞在肠道再生，修复和衰老中的作用，这是我实验室的基本利益。”
麻省理工学院生物学教授，怀特海生物医学研究所和科赫研究所成员大卫·萨巴蒂尼（David Sabatini）也是该论文的资深作者，该论文发表在5月3日的《细胞干细胞》上。
萨巴蒂尼说：“这项研究提供了证据，表明禁食会引起肠道干细胞的代谢转换，从利用碳水化合物到燃烧脂肪。”有趣的是，将这些细胞转换为脂肪酸氧化可显着增强其功能。该途径的药理学靶向可能为改善与年龄相关的病理组织的体内平衡提供治疗机会。
该论文的主要作者是怀特海德研究所博士后玛丽亚·米哈伊洛娃（Maria Mihaylova）和科赫研究所博士后郑家玮。
促进再生
几十年来，科学家们知道低热量的摄入与人类和其他生物体寿命的延长有关。Yilmaz和他的同事对探索禁食如何在分子水平，特别是在肠道中发挥作用感兴趣。
肠干细胞负责维持肠壁，肠壁通常每五天更新一次。当发生伤害或感染时，干细胞是修复任何损伤的关键。随着年龄的增长，这些肠道干细胞的再生能力下降，因此肠道恢复需要更长的时间。
肠道干细胞是肠道的主力军，它会产生更多的干细胞以及肠道所有各种分化的细胞类型。值得注意的是，在衰老过程中，肠干功能会下降，从而损害肠在受损后自我修复的能力。 Yilmaz说。“在这方面的研究中，我们专注于了解24小时禁食如何增强年轻老肠干细胞的功能。”
小鼠禁食24小时后，研究人员将肠干细胞移出并在培养皿中生长，从而使他们能够确定细胞是否会产生称为类器官的“小肠”。
研究人员发现，来自禁食小鼠的干细胞的再生能力提高了一倍。
“很明显，禁食对肠道隐窝形成更多由干细胞驱动的类器官的能力具有真正的巨大影响，” Mihaylova说。“这是我们在年轻小鼠和老年小鼠中都看到的东西，我们真的很想了解驱动这一现象的分子机制。”
代谢开关
进一步的研究，包括对禁食小鼠干细胞的信使RNA进行测序，发现禁食可诱导细胞从通常的代谢（燃烧碳水化合物，如糖）转变为代谢脂肪酸。这种转换是通过激活称为PPAR的转录因子而发生的，PPARs激活了许多与脂肪酸代谢有关的基因。
研究人员发现，如果他们关闭这种途径，禁食将不再能促进再生。他们现在计划研究这种代谢转换如何激发干细胞以增强其再生能力。
他们还发现，通过用模拟PPAR作用的分子治疗小鼠，可以重现禁食的有益作用。“这也非常令人惊讶，” Cheng说。“仅激活一种代谢途径就足以逆转某些年龄表型。”
犹他大学医学院生物化学教授Jared Rutter表示，这些发现“有趣且重要”。
“本文表明，禁食会导致该器官中干细胞的代谢发生变化，从而改变其行为，从而促进更多的细胞分裂。在一组漂亮的实验中，作者通过引起这些代谢变化而破坏了系统，而没有禁食和看到类似的效果。”未参与这项研究的Rutter说。“这项工作适合迅速发展的领域，这表明营养和新陈代谢对细胞的行为具有深远的影响，这可能是人类疾病的诱因。”
研究结果表明，药物治疗可以刺激再生而无需患者禁食，这对大多数人来说是困难的。可以从这种治疗中受益的人群是正在接受化疗的癌症患者，这通常会损害肠道细胞。它也可能有益于经历肠道感染或其他可能损害肠壁的胃肠道疾病的老年人。
研究人员计划探索这种疗法的潜在效力，他们还希望研究禁食是否会影响其他类型组织中干细胞的再生能力。
该研究由美国国立卫生研究院，V基金会，Sidney Kimmel学者奖，Pew-Stewart信托学者奖，Kathy and Curt大理石癌研究基金，通过基金会MIT发起的MIT干细胞计划，科赫研究所资助。通过凯西和柯特大理石癌研究基金，美国衰老研究联合会，达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会，罗伯特·布莱克慈善基金会，科赫学院路德维希博士后奖学金，格伦/ AFAR老年病学突破奖等开展的前沿研究计划，以及霍华德·休斯医学研究所。
出版物：玛丽亚·米哈伊洛娃（Maria M.Mihaylova）等人，“在稳态和衰老过程中，空腹激活脂肪酸氧化以增强肠道干细胞的功能”，细胞干细胞，2018年； doi：10.1016 / j.stem.2018.04.001
