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怀特海德研究所的新研究可能证明是针对异常甲基化引起的疾病的有用范例。插图：史蒂文·李/怀特海德研究所
脆性X综合征是男性智力障碍的最常见原因，每3,600个出生的男孩中就有一个受到影响。该综合症还可能导致自闭症特征，例如社交和沟通障碍，以及注意力问题和多动症。目前，尚无可治愈这种疾病的方法。
X染色体易碎综合症是由X染色体上FMR1基因的突变引起的，阻止了该基因的表达。研究表明，大脑发育过程中缺乏FMR1编码蛋白会导致与该综合征相关的神经元过度兴奋。现在，怀特海德研究所的研究人员首次使用他们开发的修饰的CRISPR / Cas9系统恢复了受影响神经元中脆弱X综合征基因的活性，该系统去除了甲基化作用-使突变基因保持关闭的分子标签-表明该方法可能被证明是针对异常甲基化引起的疾病的有用范例。
怀特海生物医学研究所的实验室研究创始成员鲁道夫·雅尼施（Rudolf Jaenisch），本周在《细胞》杂志上在线进行了描述，这是第一个直接证据表明，从FMR1基因座的特定片段中去除甲基化可以重新激活该基因并拯救脆弱的分子。 X综合征神经元。
FMR1基因序列包含一系列三个核苷酸（CGG）重复序列，这些重复序列的长度决定了一个人是否会患上脆弱的X综合征：基因的正常版本包含5至55个CGG重复序列，具有56至200个重复序列的版本被认为更有可能产生某些综合征的症状，而具有200个重复序列的版本会产生脆性X综合征。 。
到目前为止，将FMR1中过多的重复序列与脆性X综合征联系起来的机制尚未得到很好的理解。但Jaenisch实验室的博士后兼细胞研究的第一作者Shawn Liu和其他人则认为，覆盖这些核苷酸重复序列的甲基化可能在关闭该基因的表达中起着重要作用。
为了检验这个假设，Liu使用了他最近与Jaenisch实验室的博士后Hao Wu合作开发的基于CRISPR / Cas9的技术，从FMR1重复序列中去除了甲基化标签。该技术可以在特定的DNA片段中添加或删除甲基化标签。去除标签可使FMR1基因的表达恢复到正常基因的水平。
“这些结果非常令人惊讶-这项工作几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平，” Jaenisch说，他的主要隶属于怀特海德研究所（Whitehead Institute），他的实验室位于怀特海德研究所并进行了研究。他还是麻省理工学院的生物学教授。他说：“通常，当科学家测试治疗性干预措施时，它们只能达到部分恢复，因此这些结果是可观的。”
重新激活的FMR1基因可拯救源自脆性X综合征诱导的多能干（iPS）细胞的神经元，从而逆转与该综合征相关的异常电活动。当将拯救的神经元移植到小鼠的大脑中时，FMR1基因在神经元中保持活跃至少三个月，这表明校正后的甲基化可能在动物体内是可持续的。
“我们证明这种疾病在神经元水平上是可逆的，” Liu说。“当我们去除了脆性X综合征iPS细胞衍生的神经元中CGG重复序列的甲基化时，我们就实现了FMR1的完全激活。”
基于CRISPR / Cas-9的技术也可能被证明对由甲基化异常引起的其他疾病有用，包括面肩肱肱肌营养不良和印迹疾病。
Jaenisch说：“这项工作验证了靶向基因甲基化的方法，这将是科学家遵循这种方法治疗其他疾病的范例。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院，Damon Runyon癌症基金会，Rett综合征研究基金会，脑与行为研究基金会以及Helen Hay Whitney基金会的支持。Jaenisch是Fate Therapeutics，Fulcrum Therapeutics和Omega Therapeutics的联合创始人。
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出版物：X Shawn Liu等人，“编辑哺乳动物基因组中的DNA甲基化”，Cell，2018年； doi：10.1016 / j.cell.2016.08.056
