基因治疗后反而罹患肝癌了，怎么办？

UniQure于去年12月中旬提交一份初步诊断为肝细胞癌(HCC)的相关严重不良事件安全报告指出，有1名患者于2019年10月接受了新型基因疗法dezaparvovec(AMT-061)，在腹部超音波检查中发现肝脏肿块。

目前美国FDA已暂停该公司其他三项血友病临床试验。美国FDA指出，病毒载体AAV曾在小鼠研究中诱发癌症，AAV载体的DNA通常会在细胞核中形成一个环，在新生小鼠的研究中显示，AAV有时会引起肝癌。

在去年，几只接受AAV血友病基因治疗实验狗的染色体中带有外源DNA，并触发了细胞不正常的生长，但这些实验狗在接受基因治疗的几年后，也没有发展出肿瘤。

UniQure公司称将进一步调查是否是AAV病毒本身导致的患者癌症。UniQure指出，该名患者年龄较高，且在进行基因治疗前，已具有25年的乙肝、丙肝及非酒精性脂肪肝炎病史，可能增加该名患者罹患肝细胞癌的风险。

2021年3月，UniQure公司得出的结论是，在临床试验中，广泛用于基因治疗的AAV病毒不太可能导致血友病患者患上肝癌。UniQure对患者肿瘤细胞的测试显示，AAV只在一小部分(0.027%)细胞中插入到基因组中，而且当它插入时，它落在随机分散的点上。如果AAV触发单个细胞失控生长，那么病毒DNA就会在许多肿瘤细胞的相同部位出现。

“该患者的肿瘤细胞也有几个已知的癌症突变，以及肝癌的危险因素，包括长期的乙肝和丙肝感染。”费城儿童医院的血友病基因治疗研究员DeniseSabatino表示，这些发现“支持了AAV整合事件不可能对肝脏肿瘤负责的结论。”

与正常细胞相比，肿瘤细胞中的病毒DNA整合要频繁得多。在193个HCC中的11个中发现了腺相关病毒2型（AAV2）的克隆整合。这些AAV2整合发生在已知的癌症驱动基因中，即CCNA2（细胞周期蛋白A2；4例），TERT（端粒酶逆转录酶；1例），CCNE1（细胞周期蛋白E1；3例），TNFSF10（肿瘤坏死因子超家族成员10；2例））和KMT2B（赖氨酸特异性甲基转移酶2B；一种情况）导致靶基因过表达。

值得注意的是，这11名患者中有8名不存在肝硬化，6名不存在已知的肝癌风险因子。进一步研究表明，病毒DNA插入患者基因组之后，影响了细胞增殖的重要基因。研究人员指出，AAV2会使这些基因过度表达，进而促进肿瘤发展。过去被认为无害的AAV2实际上与肝细胞癌有关，如果患者没有表现出肝硬化和其它肝癌风险因子，那么它们的病情很可能与AAV2有关。

研究人员指出，AAV2现在常被用作基因治疗的载体。虽然AAV2DNA插入引发癌症可能比较少见，但在在使用这种病毒的时候应该充分提高警惕。因此，有必要对接受AAV载体治疗的患者开展进一步研究和长期监测，以确定AAV是否会在极少数情况下导致癌症。