用纳米粒子刺破肿瘤-增强人体的先天免疫系统抵抗癌症

这位画家的渲染图展示了一种合成的聚合物（紫色），该聚合物激活STING蛋白（黄色和绿色的基序）以用于癌症免疫治疗。

UT Southwestern的研究人员表明，一种新的基于纳米颗粒的药物可以增强人体的先天免疫系统，使其更有效地抵抗肿瘤。他们的研究发表在自然生物医学工程上，是第一个成功地将免疫分子STING靶向纳米粒子的足球，这种纳米粒子的大小约为足球的百万分之一，可以根据其生理环境开启/关闭免疫活性。

UT西南大学哈罗德·西蒙斯综合癌症中心教授，研究负责人高金明博士说：“通过这些纳米粒子激活STING就像在加速器上施加永久压力，以增强对肿瘤的天然先天免疫反应。”耳鼻喉科学教授-头颈外科，药理学和细胞生物学。

十多年来，研究人员和制药公司一直在竞相开发针对STING的药物，STING的意思是“干扰素基因的刺激物”。STING蛋白于2008年被发现，可帮助调节人体的先天免疫系统，即免疫分子的集合，这些免疫分子在异物（包括癌症DNA）在体内循环时起着第一反应者的作用。研究表明，激活STING可以使先天免疫系统更强大地抵抗肿瘤或感染。但是，涉及针对STING进行激活的第一代化合物的早期临床试验结果未能证明令人印象深刻的临床效果。

“传统的小分子药物的主要局限性在于，注射到肿瘤中后，它们会通过血液灌注从肿瘤部位冲洗掉，这会降低抗肿瘤功效，同时引起全身毒性，”高解释说。

高金明博士

高和他在UTSW的同事发现了另一种与早期或第一代STING激动剂方法不同的方法，后者利用合成的环二核苷酸在体内激活STING。Gao和他的团队旨在设计一种聚合物-一种可以自我组装成纳米粒子的人造大分子-以有效地将环GMP-AMP（cGAMP）（一种STING的天然小分子活化剂）递送至蛋白质靶标。但是他们合成的一种聚合物PC7A产生了意想不到的新颖效果：即使没有cGAMP，它也会激活STING。该小组报告了2017年的初步结果，当时还不清楚PC7A的工作方式。该聚合物与激活STING的其他药物不同。

Gao的研究小组在新论文中指出，PC7A与STING分子上的已知药物结合的位点不同。而且，其对STING蛋白的作用是不同的。现有药物在大约六个小时的时间内激活蛋白质，而PC7A与STING形成多价缩合物超过48小时，从而对STING产生更持久的影响。他们发现，这种更长的固有免疫激活导致针对多种实体瘤的更有效的T细胞反应。研究人员发现，当小鼠接受PC7A和cGAMP的组合时，它们的存活时间更长，肿瘤的生长也更慢。

该聚合物还具有其他优点。当在血液中循环时，聚合物以不与STING结合的小的圆形纳米颗粒形式存在。只有当这些纳米粒子进入免疫细胞时，它们才会分离，附着到STING并激活免疫反应。高博士说，这意味着PC7A可能比其他靶向STING的药物在全身引起副作用的可能性更低，尽管需要临床试验来证明这一点。

由于PC7A与STING分子的不同位点结合，因此该化合物可能在典型的靶向STING的药物不起作用的患者中起作用。多达20％的人为STING遗传了略有不同的基因。该变体使STING蛋白对几种环二核苷酸药物具有抗性。Gao和他的团队证明了PC7A仍然可以激活表达这些STING变体的细胞。

Gao说：“针对STING的疗法令人兴奋，而且这些化合物在扩大免疫疗法对癌症患者的益处方面可能发挥潜在作用。”“我们相信，我们的新纳米技术方法提供了一种激活STING的方式，而没有我们正在开发的早期STING激动剂药物所遇到的一些限制。”

参考：王旭，乔纳森·威廉，李玮，李素欣，王朝晖，黄刚，王健，唐厚良，新浪·霍桑迪，孙之晨，布雷特·埃弗斯和高金明，“基于聚碳酸酯的超pH敏感纳米颗粒改善了治疗范围”， 2020年11月17日，自然通讯.DOI：
10.1038 / s41467-020-19651-7

对此研究做出贡献的其他UTSW研究人员是李素欣，罗敏，王朝晖，冯强，乔纳森·威廉，徐旺，李伟，王健，阿涅斯卡·乔卡，傅杨欣，Baran Sumer和于洪涛。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（U54 CA244719）和Mendelson-Young癌症治疗基金会的资助。

为了纪念UTSW的医学博士Eugene P.Frenkel，高先生担任癌症研究领域的Elaine Dewey Sammons杰出主席。