麻省理工学院的神经科学家发现了一种允许记忆形成的分子机制

麻省理工学院的一项新研究表明，在英语细胞中的编码记忆受构成细胞染色质的蛋白质和DNA的大规模重塑控制。在此大脑图像中，海马是顶部附近的大黄色结构。绿色表示在记忆形成中被激活的神经元。红色显示记忆回忆中激活的神经元；蓝色显示细胞的DNA；黄色表示在记忆形成和记忆中均被激活的神经元，因此被认为是英语神经元。

修饰“英语”神经元中的染色体可控制记忆的编码和检索。

当大脑形成新体验的记忆时，称为engram细胞的神经元会编码记忆的详细信息，并在以后每当我们回忆起它时就会重新激活。麻省理工学院的一项新研究表明，这一过程是由细胞染色质的大规模重塑控制的。

这种重塑可以使涉及记忆的特定基因变得更加活跃，这种重塑发生在数天的多个阶段中。染色质的密度和排列方式的改变（一种高度压缩的结构，由DNA和称为组蛋白的蛋白质组成）可以控制特定基因在给定细胞内的活性。

麻省理工学院Picower研究所所长蔡礼辉说：“本文是第一个真正揭示这一非常神秘的过程的过程，该过程揭示了不同的基因波如何被激活，以及这些不同的基因表达波的表观遗传机制是什么。”学习与记忆和该研究的资深作者。

麻省理工学院博士后Asaf Marco是该论文的主要作者，该论文于2020年10月5日发表在《自然神经科学》上。

表观基因控制

在海马以及大脑的其他部位都发现了印子细胞。最近的许多研究表明，这些单元格形成了与特定内存关联的网络，并且当该内存被调用时，这些网络就会被激活。但是，这些记忆的编码和检索的分子机制尚不为人所理解。

神经科学家知道，在记忆形成的最初阶段，称为即时早期基因的基因会在印gram细胞中打开，但这些基因很快会恢复正常的活动水平。麻省理工学院的团队希望探索在此过程的后期会发生什么，以协调长期记忆的存储。

Marco说：“记忆的形成和保存是一个非常微妙且协调一致的事件，持续了数小时甚至数天，甚至可能长达数月，我们不确定。”“在此过程中，发生了几波基因表达和蛋白质合成浪潮，使神经元之间的连接越来越强。”

蔡（Tsai）和马可（Marco）假设这些波可以通过表观基因组修饰来控制，这些修饰是染色质的化学改变，控制着特定基因是否可访问。蔡氏实验室以前的研究表明，当无法使染色质进入的酶过于活跃时，它们会干扰形成新记忆的能力。

为了研究随时间推移在个体印记细胞中发生的表观基因组变化，研究人员使用了基因工程小鼠，在它们形成记忆后，它们可以用荧光蛋白永久标记海马中的印记细胞。这些小鼠受到轻微的足部电击，他们学会了与受到电击的笼子相联系。当这种记忆形成时，编码记忆的海马细胞开始产生黄色荧光蛋白标记。

Marco说：“然后，我们可以永远追踪这些神经元，我们可以对它们进行分类，并询问他们在脚部震动一小时后会发生什么，五天后会发生什么，以及当记忆恢复期间这些神经元被重新激活时会发生什么。”

在记忆形成后的第一阶段，研究人员发现DNA的许多区域都发生了染色质修饰。在这些区域中，染色质变得更松散，使DNA变得更易于访问。令研究人员惊讶的是，几乎所有这些区域都位于DNA片段中，没有发现任何基因。这些区域包含称为增强子的非编码序列，其与基因相互作用以帮助将其打开。研究人员还发现，在这个早期阶段，染色质修饰对基因表达没有任何影响。

研究人员随后在记忆形成五天后分析了印gram细胞。他们发现，随着记忆在这五天内得到巩固或加强，围绕增强子的染色质的3D结构发生了变化，从而使增强子更接近其靶基因。这仍然不能打开那些基因，但是它可以使它们在记忆被回忆时被表达。

接下来，研究人员将一些老鼠放回了接受足部电击的房间，重新激活了令人恐惧的记忆。在这些小鼠的传承细胞中，研究人员发现引发的增强子经常与其靶基因相互作用，从而导致这些基因的表达激增。

在记忆记忆中打开的许多基因都参与促进突触中的蛋白质合成，从而帮助神经元加强其与其他神经元的连接。研究人员还发现，神经元的树突-分支延伸得到其他神经元的输入-发育出更多的刺，提供了进一步的证据表明它们的联系得到了进一步加强。

为表达而准备

Marco说，这项研究是第一个表明记忆形成是由表观基因组的启动子驱动的，当记忆被召回时可以刺激基因表达。

“这是第一项在分子水平上显示表观基因组如何启动以获取可及性的工作。首先，使增强程序更易于访问，但仅凭其可访问性是不够的。您需要这些区域与基因进行物理相互作用，这是第二阶段。”他说。“我们现在意识到3D基因组架构在协调基因表达中起着非常重要的作用。”

研究人员没有探索这些表观基因组修饰的持续时间，但是马可说他相信它们可能会保留数周甚至数月。他现在希望研究英格纳氏细胞的染色质如何受到阿尔茨海默氏病的影响。蔡氏实验室的先前工作表明，用HDAC抑制剂治疗阿尔茨海默氏症的小鼠模型（一种有助于重新打开难以接近的染色质的药物）可以帮助恢复失去的记忆。

参考：Asaf Marco，Hiruy S. Meharena，Vishnu Dileep，Ravikiran M. Raju，Jose Davila-Velderrain，Amy Letao Zhang，Chinnakkaruppan Adaikkan，Jennie Z.“在记忆形成和回忆过程中映射表观基因组和转录组相互作用，并在海马体集合中回忆。” Young，Fan Gao，Manolis Kellis和蔡立辉（Li-Huei Tsai），2020年10月5日，自然神经科学。
10.1038 / s41593-020-00717-0

这项研究是由JBP基金会和阿尔茨海默氏症协会资助的。