当癌细胞无法自身发胖时，他们会吃掉周围的东西

研究人员说，可以利用癌症脂肪代谢从生产到进口的转变进行治疗。

癌细胞通过从其环境中导入更多的脂肪分子来重新调整其新陈代谢，以补偿脂肪生产的停止。

知道下一步该做什么癌症，可以减少其对治疗产生抗药性的可能性。一项新的研究表明，癌症如何适应其新陈代谢，从而有可能克服仍在发展中的疗法。

“数项临床试验失败了，因为新陈代谢是一种适应性过程，癌细胞可以通过这种过程获得耐药性，”唐纳利细胞与细胞遗传学中心分子遗传学教授，杰森·莫法特（Jason Moffat）的共同主要作者，研究助理迈克尔·阿雷格（Michael Aregger）说。生物分子研究，谁共同领导了这项工作。“如果您知道细胞如何适应干扰，也许我们可以更具体地针对它们，以免产生抵抗力。”

“如果您知道细胞如何适应扰动，也许我们可以更具体地针对它们，以免产生抵抗力” –研究员迈克尔·阿雷格（Michael Aregger）

该研究还分别由唐纳利中心大学教授兼分子遗传学教授布伦达·安德鲁斯和查尔斯·布恩以及明尼苏达双城大学计算机科学教授查德·迈尔斯领导。

这项研究于本周发表在《自然新陈代谢》杂志上，该研究是首次研究癌细胞的全球变化，因为癌细胞适应了构成细胞外层的关键营养物质（例如脂肪分子或脂质）的短缺。

研究发现，当癌细胞无法产生自己的脂质时，它们会从周围环境吞噬它们，以确保稳定供应这些必需的构建基块。脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号，还有其他作用。

对于寻求通过减少脂质储备来靶向癌症的制药商而言，新陈代谢的转变可能是个坏消息。尤其是，在患者试验中，正在探索抑制脂类合成早期步骤中涉及的脂肪，α， s， y， n酶的称为FASN的酶的药物。脂肪酸是较大脂质分子的前体，由于FASN水平升高，脂肪酸在许多癌症中的产生也增加，这也与患者预后不良相关。

U T研究表明，由于癌症能够找到另一种获取脂质的方法，因此FASN抑制剂的有效性可能会短暂存在。

“由于FASN在许多癌症中均被上调，脂肪酸合成是最有希望成为目标的代谢途径之一。” Moffat实验室的联合主要作者和博士生Keith Lawson说，该实验室就读于医学院。“鉴于我们知道代谢过程中存在很多可塑性，我们希望确定并预测癌细胞潜在地克服脂质合成抑制作用的方式。”

为了阻止脂肪酸的合成，研究人员采用了从中去除了FASN编码基因的人类细胞系。使用基因组编辑工具CRISPR，他们从这些细胞中一一删除了大约18,000个左右的人类基因，以寻找可以弥补脂质生产中断的基因。这种功能关系也称为“遗传相互作用”。

由明尼苏达州双城市迈尔斯实验室的首席研究员，博士后研究员马克西米利安•比尔曼（Maximilian Billmann）进行的数据分析显示，当细胞缺乏脂肪时，数百种基因就变得至关重要。它们的蛋白质产物聚集到众所周知的代谢途径中，细胞通过这些代谢途径从周围环境中摄取膳食胆固醇和其他脂质。

自从半个世纪前发现细胞摄取胆固醇以来，它已经成为教科书知识，获得了诺贝尔奖，并激发了重磅炸弹他汀类药物和许多其他药物。但是新的研究发现，这个过程的一个组成部分一直被忽视。

编码它的基因仅被称为C12orf49，以其在12号染色体上的位置命名。研究人员将基因LUR1重命名为 l ipid u摄取 r调节剂1，并表明它有助于开启一组直接与脂质输入有关的基因。

“对于我们来说，我们能够确定我们认为自己了解的一切过程的新组成部分，这让我们感到非常惊讶，” Aregger说。“它的确彰显了我们全球遗传相互作用方法的力量，使我们能够以完全无偏见的方式确定脂质吸收的新参与者。”

碰巧的是，在纽约和阿姆斯特丹两个独立工作的小组也将C12orf49与脂质代谢联系起来，进一步支持了该基因在这一过程中的作用。纽约团队与莫法特及其同事在同一期刊上发表了他们的发现。

抑制LUR1或脂质进口的其他成分以及FASN可以导致更有效的癌症治疗。人们认为这种联合疗法对新出现的耐药性较不敏感，因为细胞将必须同时克服两个障碍，即脂质产生和输入受阻，这两个障碍的发生概率较低。

Lawson说：“从我们的工作中得出的治疗背景是，除了靶向脂质合成外，您还应该靶向脂质摄取，并且我们的研究突出了一些可能成为候选基因的基因。”

参考：Michael Aregger，Keith A. Lawson，Maximillian Billmann，Michael Costanzo，Amy HY Tong，Katherine Chan，Mahfuzur Ra​​hman，Kevin R. Brown撰写的“从头脂肪酸合成的遗传相互作用的系统映射确定C12orf49是脂质代谢的调节剂” ，凯瑟琳·罗斯（Catherine Ross），马特·乌斯塔（Matej Usaj），露西·涅迪亚科娃（Lucy Nedyalkova），奥尔加·西佐娃（Olga Sizova），安德里亚·哈布西德（Andy Habsid），朱迪·鲍林（Judy Pawling），林振远（Hah-Abdouni），卡桑德拉·J·王（Cassandra J.Wong），亚历山大·威斯（Alexander Weiss），帕特里夏·梅罗（Patricia Mero），詹姆斯·W·丹尼斯（James W.迈尔斯（Myers），布伦达·安德鲁斯（Brenda J.Andrews），查尔斯·布恩（Charles Boone）和杰森·莫法特（Jason Moffat），2020年6月1日，自然代谢。
10.1038 / s42255-020-0211-z

该研究得到了加拿大卫生研究院，安大略研究基金，加拿大研究主席计划和美国国立卫生研究院的支持。