可能与阿尔茨海默氏症有关的一些大脑“途径”

7月24日，星期三（健康日新闻）-医生们早就知道，具有产生称为APOE4的胆固醇转运蛋白分子的基因的人患阿尔茨海默氏病的风险特别高。现在他们认为他们知道为什么。

研究人员说，他们已经发现了脑细胞内部工作的关键分子途径，这些分子途径似乎因APOE4的存在而改变。

这一发现有朝一日可能会为患者带来实际应用，因为它指出了阿尔茨海默氏病的潜在新药物靶标。抢脑病目前影响约500万美国人，并且没有有效的治疗方法。

新发现的大脑通路也有助于解释为什么APOE4携带者（不携带该基因的人患阿尔茨海默氏症的风险是不携带该基因的人的三至十倍）不总是继续发展记忆力尽管有这种倾向，但仍会损失。

研究作者，纽约哥伦比亚大学神经科学家Asa Abeliovich博士说：“我们真的很兴奋，但是在临床上可以使用之前还需要做更多的工作。”

对于这项研究，Abeliovich及其团队将大数据工具应用于科学，以寻找100个携带APOE4基因的人和100个没有携带APOE4基因的人的基因活性变化的模式。

为了防止由疾病本身引起的遗传变化影响其结果，他们只查看了尚未出现症状的人的组织样本。

Abeliovich的小组发现APOE4携带者和非携带者之间215个基因的表达发生了变化。其中，他们确定了20个似乎是细胞内部关键过程的“主要调节者”。

“这些都是为我们连接点点的候选人。它们在疾病背景下的工作方式有所改变，”阿贝利奥维奇解释说。

至少其中两个-SV2A和RNF219-会根据它们在细胞内遇到的载脂蛋白E的种类而改变其工作方式。

载脂蛋白E（或称APOE）是一种在体内运送胆固醇的分子。这种胆固醇载体有三种主要形式-APOE2，APOE3和APOE4。制作APOE4的人患阿尔茨海默氏病的风险增加，制作APOE3的人患中性或中度风险，而制作APOE2的人患此病的风险似乎较低。没有人知道为什么这些分子似乎对疾病的发展如此重要。

当APOE附着在细胞表面的受体上时，该受体还会捕获一个称为“淀粉样前体蛋白”的分子，并将整个包装移入细胞内。

新的研究表明，在存在APOE4的情况下，该细胞似乎改变了其处理淀粉样前体蛋白的方式。

Abeliovich说：“ APOE4改变了[基因] SV2A和RFN219的行为。”他说：“它们从好的警察变成了坏警察，淀粉样蛋白前体蛋白和其他蛋白最终进入细胞的不幸部位，在那里它们被加工成淀粉样蛋白β。”

大脑中淀粉样β蛋白的积累是阿尔茨海默氏病的著名标志。

一位没有参与这项研究的专家说，这些发现为科学家们提供了一个重要的新线索，可以解决阿尔茨海默氏症的难题。

20年来，“ APOE4在增加老年痴呆症风险中的作用”一直是一个令人头疼的问题。该基因能在小鼠模型中强有力地增加淀粉样蛋白的积累，但没有出现一致的分子或细胞解释。纽约西奈山认知健康中心主任山姆·甘迪博士解释说。

甘迪说，这项新的研究表明，APOE4会引起细胞内部淀粉样前体蛋白加工过程中的干扰，而这些干扰“显然会导致神经细胞产生过多的淀粉样蛋白。”

此外，研究人员尝试用一种名为来韦拉西坦的药物来阻断SV2A的作用，该药物用于治疗癫痫发作。在那个实验中，即使在存在APOE4的情况下，培养皿中的细胞也能更正常地加工淀粉样前体蛋白。

该发现表明该药物可能在疾病预防中发挥作用，尽管研究人员说，需要更多的研究来证实其结果。