可以抵抗任何流感毒株的通用流感疫苗的研究进展

研究人员正在研究设计通用流感疫苗的策略，该疫苗可以抵抗任何流感毒株。

通过计算机模型和实验室实验，研究人员正在研究可以预防任何流感病毒的疫苗策略。

每年，都必须重新设计流感疫苗，以解决病毒积累的突变，即使那样，疫苗通常也不能对所有人提供完全保护。

麻省理工学院以及麻省理工学院，MGH和哈佛大学拉贡研究所的研究人员现在正在研究设计通用流感疫苗的策略，该疫苗可以抵抗任何流感毒株。在2020年10月7日发表于《细胞系统》（Cell Systems）的一项研究中，他们描述了一种疫苗，该疫苗可触发针对流感蛋白片段的免疫反应，该片段很少突变，但通常不会被免疫系统靶向。

该疫苗由涂有流感蛋白的纳米颗粒组成，该蛋白可训练免疫系统以产生所需的抗体。在对具有人源化免疫系统的小鼠的研究中，研究人员表明，他们的疫苗可以引发针对该难以捉摸的蛋白质片段的抗体反应，从而提高了该疫苗可以有效抵抗任何流感病毒株的可能性。

“我们对这项工作感到兴奋的原因是，您只需一步或几次就可以制作出流感疫苗，这是一小步，而且产生的抗体反应很可能可以抵抗季节性流感毒株和大流行病株，例如好，”阿鲁普·查克拉博蒂（Arup K. Chakraborty）说，他是麻省理工学院化学工程学教授，物理与化学教授，麻省理工学院医学工程与科学学院以及MGH，麻省理工学院和拉贡大学拉格学院的成员。

Chakraborty和丹尼尔·林伍德（Daniel Lingwood）是哈佛大学医学院的助理教授，也是拉贡研究所（Ragon Institute）的小组负责人，是这项研究的资深作者，该研究今天出现在Cell Systems中。麻省理工学院的研究科学家阿萨夫·阿米泰（Assaf Amitai）是该论文的主要作者。

针对流感

大多数流感疫苗由灭活的流感病毒组成。这些病毒被称为血凝素（HA）的蛋白质包被，可帮助它们与宿主细胞结合。接种疫苗后，免疫系统产生针对HA蛋白的抗体中队。这些抗体几乎总是与HA蛋白的头部结合，而HA蛋白是蛋白质中突变最快的部分。另一方面，HA茎的一部分很少发生突变。

Lingwood表示：“我们还不了解完整的情况，但是由于许多原因，免疫系统本质上并不擅长观察这些蛋白质的保守部分，如果有效地靶向它们，则会引发抗体反应，从而中和多种流感类型。”说。

在他们的新研究中，研究人员着手研究为什么免疫系统最终以HA头而不是茎为目标，并找到将免疫系统的注意力重新集中在茎上的方法。这样的疫苗可以引发被称为“广泛中和抗体”的抗体，该抗体将对任何流感病毒株产生反应。原则上，这种疫苗可以结束疫苗设计者之间的军备竞赛，并迅速变异流感病毒。

已知有助于HA头的抗体偏爱的一个因素是HA蛋白密集地聚集在病毒表面，因此抗体很难进入茎区域。头部区域更容易接近。

研究人员开发了一种计算模型，可以帮助他们进一步探索蛋白质头部区域的“免疫优势”。“我们假设病毒的表面几何形状可能是通过保护其脆弱部位免受抗体侵袭而存活的关键，”阿米泰说。

研究人员使用一种称为分子动力学模拟的技术探索了几何形状对免疫优势的影响。他们进一步模拟了称为抗体亲和力成熟的过程。这个过程在B细胞遇到病毒（或疫苗）后发生，它决定了免疫应答中占主导地位的抗体。

每个B细胞在其表面都有称为B细胞受体的蛋白质，该蛋白质与不同的外源蛋白质结合。一旦特定的B细胞受体与HA蛋白牢固结合，该B细胞就会被激活并开始迅速繁殖。这个过程将新的突变引入B细胞受体，其中一些突变结合更紧密。这些较好的粘合剂倾向于存活，而较弱的粘合剂则死亡。在此过程的最后，需要一到两周，这是一群非常擅长与HA蛋白牢固结合的B细胞。这些B细胞分泌与HA蛋白结合的抗体。

Chakraborty说：“随着时间的流逝，在感染后，抗体在靶向这种特定抗原方面变得越来越好。”

研究人员对这一过程的计算机模拟显示，当使用典型的流感疫苗时，与HA茎紧密结合的B细胞受体在成熟过程中处于竞争劣势，因为它们无法像B一样容易地达到目标与HA头牢固结合的细胞受体。

研究人员还使用他们的计算机模型来模拟美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）开发的纳米粒子疫苗的成熟过程，该疫苗目前处于1期临床试验中。该颗粒携带以较低密度间隔开的HA干蛋白。该模型表明，这种排列使蛋白质更容易被Y形抗体所接近，从而使抗体可以用双臂抓住蛋白质。模拟结果表明，在成熟过程结束时，这些靶向茎的抗体占主导地位。

重新聚焦免疫

研究人员还使用他们的计算模型来预测几种可能的疫苗接种策略的结果。一种看似有希望的策略是用与受体以前接触过的病毒相似但不相同的病毒的HA茎进行免疫。2009年，世界各地许多人都感染或接种了新型H1N1毒株。该模型使研究人员假设，如果他们用与2009年版本不同的菌株接种了展示HA样蛋白的纳米颗粒，则应该引起广泛中和的抗体的产生，从而赋予普遍免疫力。

研究人员使用具有人类免疫细胞的小鼠测试了该策略，首先针对2009 H1N1株对它们进行免疫，然后是携带来自不同H1N1株的HA干蛋白的纳米颗粒疫苗。他们发现，这种方法在引发广泛中和抗体方面比他们测试的任何其他策略都更为成功。

Lingwood说：“我们发现，免疫史中的这一特殊事件实际上可以与这种特殊的纳米粒子一起利用，从而将免疫系统的注意力重新集中在这些所谓的通用疫苗靶标之一上。”“当发生重新聚焦事件时，这意味着我们可以针对该靶标摇摆抗体反应，而在其他条件下根本看不到。我们在先前的研究中已经证明，当您能够引起这种反应时，它可以抵御模仿大流行威胁的流感毒株。”

参考：阿萨夫·阿米泰（Assaf Amitai），玛雅·桑格斯兰德（Maya Sangesland），拉尔斯顿·M·巴恩斯（Ralston M.Barnes），丹尼尔·罗勒（Daniel Rohrer），尼尔斯·朗伯格，丹尼尔·灵伍德和阿鲁普·查克拉博蒂（Arup K.Chakraborty），“定义和操纵B细胞免疫抗原层次结构，以广泛地中和针对流感病毒的抗体反应”，细胞系统，2020年10月7日，细胞系统.DOI：
10.1016 / j.cels.2020.09.005

该研究由美国国立卫生研究院，哈佛大学米尔顿奖，吉利德研究学者计划和美国国家科学基金会研究奖学金计划资助。