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此图像显示HCA II的活动位点。活性位点由亲水性（紫色）和疏水性（绿色）结合袋侧翼，可用于设计靶向癌症相关HCA的特定药物。基于室温中子结构（ORNL / ANDREY KOVALEVSKY），显示在HCA II活性部位中叠加五种临床药物
来自青光眼药物的中子分析及其酶目标的新见解，可以帮助科学家设计更有效地靶向侵袭性癌症的药物。
由能源橡树岭国家实验室使用中子大分子晶体系主导的研究人员团队探讨了与靶向酶，人碳酸酐酶II（HCA II）相互作用的三种青光眼药物的不同状态。
“我们的目标是观察三种临床用过的青光眼药物的差异，同时它们与HCA II酶结合，”Ornl和研究高级协调员的仪器科学家Andrey Kovalevsky说。“通过观察这些药物靶向HCA II在质子化，中立和去质子国家的态度，我们希望获得有可能改善这些药物的见解，以便更好地与癌症相关的靶向酶。”
质子化是指质子的存在，添加或损失，其分别给药是中性，阳性或负电荷。改变药物的费用可以改变其识别和结合其靶蛋白的能力，因此其有效性。
该研究在杂志结构中发表，发现三种青光眼药物的温度，pH和电荷影响其靶向和与HCA II酶结合的能力。
“这一发现真的是美国原则的证据，”佛罗里达大学教授罗伯特·麦克纳纳说，该研究高级协调员。“它睁开眼睛，以如何改变温度和pH值会影响药物的质子化状态，这反过来也使其变得或多或少有效。”
有关氢键网络的新信息，构成了HCA II的活跃点，可能有助于其他科学家培养新的癌症治疗药物和更好的药物。HCA酶的家族含有类似的蛋白质，例如HCA IX和XII，与侵袭性乳腺癌相关，例如三重阴性乳腺癌。
在HCA II活性位点观察到的临床药物临床药物的三维结构（BZM，左）和DORZOLAMIDE（DZM，右）。红色箭头显示药物的氨基：在BZM中，氮原子（蓝色）不会质原料，因此不会被充电;在DZM中，氮原子已接受额外的质子，因此被带正电荷。（Ornl / Andrey
Kovalevsky）
“我们希望利用充电，pH和温度差异，看看我们是否可以设计更有效的靶向这些酶的药物，”Kovalevsky说。“如果我们可以理解原子水平的约束力，我们可以重新设计药物并将其转化为更强大，更具有选择性的”磁铁“，这将被癌症相关的酶吸引。这些药物在杀害癌细胞时会更有效，同时留下健康细胞，这显着降低了患者的副作用。“
许多科学家们使用X射线晶体学分析了HCA酶的结构，但由于X射线无法在蛋白质和酶中的氢原子中可视化氢原子，这些研究缺乏关于药物结合的完全原子信息。
中子对较轻的元素敏感，因此它们提供了更详细的信息在氢原子的位置。氢气对研究酶和配体的质子化状态至关重要，该分子与生物大分子结合的分子 - 并分析氢键网络的结构。中子还提供其他实验优势。
“当你使用中子衍射时，您没有辐射损坏，因此您可以在室温下进行学习，”McKenna说。“此外，冷冻晶体可能会改变药物和酶，向研究引入虚假观点，而室温研究更像药物将使用的环境更加紧密。”
出版物：Andrey Kovalevsky等，等，“”是或不成为“质子：中子晶体学和模拟人类碳酸酐酶临床药物复合物的原子细节，结构，2018;
DOI：10.1016 / J.Stra.2018.01.006
