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一项新的研究表明，IRX3基因控制体重并调节身体组成，似乎是功能性肥胖基因。
基因中的突变是涉嫌人类肥胖风险最强的遗传决定因素，但这种联系背后的机制仍然是未知的。现在，一个国际科学家团队发现，FTO内的肥胖相关元素与IRX3相互作用，即基因组的远端基因似乎是功能性肥胖基因。FTO基因本身似乎只对肥胖症的外周效应。这项研究于3月12日在线上映。
“我们的数据强烈建议，IRX3控制体重并调节身体成分，”芝加哥大学人类遗传学副教授的高级学习作者Marcelo Nobrega表示。“由于IRX3的影响，FTO与肥胖之间的任何关联都会出现。”
在基因组 - 宽的协会研究揭示FTO与肥胖和糖尿病之间的强烈联系后，已被广泛研究基因FTO的内含子（非编码部分）的突变。然而，在动物模型中过度表达或删除FTO会影响全身和组成，而不仅仅是脂肪，实验未能表明这些肥胖的内含子影响FTO基因本身的功能。
希望解释这些观察，NobRega和他的团队映射了启动子的行为 - 激活基因表达的DNA区域 - 位于FTO基因两侧的一百万个碱基对内。在成年小鼠大脑中，据思想受到影响影响代谢功能，他们发现转向FTO的启动子没有与肥胖相关的FTO内含子相互作用。
“相反，我们发现IRX3的启动子，几十万基对的基因，与这些内含子相互作用，以及我们研究过的广泛遗传距离的大量其他元素，”联合作者何塞路易斯Gomez-Skarmeta，博士学位，塞纳利亚塞内曼塞米拉安达卢西亚的遗传学家遗传学家。研究人员在分析来自编码项目的数据后，人们发现了人类的相互作用模式，它们通过对人体细胞的实验证实。
使用来自欧洲血统的303个脑样本的数据，他们发现受影响体重的FTO内含物的突变与IRX3表达相关，但不是FTO。肥胖相关的FTO内含子增强了IRX3的表达，其作为监管要素。FTO基因本身并未在这种相互作用中发挥作用。
“调节元件是转动基因的切换。我们发现的是，控制IRX3的交换机远离基因，实际上在FTO基因内部“，Nobrega说。
IRX3缺乏小鼠薄而薄
为了验证IRX3的作用，研究人员没有IRX3基因的工程鼠标。这些小鼠比其正常的对应物显着瘦。它们减少了约30％，主要通过减少脂肪。
尽管食物消耗和身体活动的正常水平，但体重增加的减少发生。当喂养高脂肪饮食时，没有IRX3的小鼠保留了与正常饮食相同的重量和脂肪水平。喂养高脂肪饮食的正常小鼠几乎两倍的重量。IRX3缺陷小鼠中的脂肪细胞较小，观察到棕色脂肪水平增加。此外，这些小鼠更好地处理葡萄糖。
“这些小鼠瘦了。它们主要通过脂肪的丧失减肥。但是，他们并非如此，“多伦多大学的分子遗传学教授博士学位联合作家Chin-Chung Hui说。“它们也完全抵抗高脂饮食诱导的肥胖症。它们有更好的处理葡萄糖能力，似乎受到保护的糖尿病。“
研究人员还发现，在下丘脑中具有改变的IRX3功能的小鼠，脑卒中的脑的一部分来调节饲养行为和能量消耗，显示出与完全缺乏IRX3的小鼠相同的倾斜模式。因此，IRX3的下丘脑功能似乎在这些动物中控制体重和组合物，表明肥胖的遗传易感性在大脑中有线。
用于调节其他基因的蛋白质的IRX3代码，并且在大脑中和外部存在于脂肪细胞等器官和细胞中。NobRega及其团队目前正在调查IRX3如何与其调节的基因和分子相互作用，并希望确定对肥胖和糖尿病的新疗法的发展的目标。
“IRX3可能是它在表达的细胞中的遗传程序的主监管机构，”NobRega表示。“我们对其目标是什么以及他们改变的东西感兴趣。目标是识别IRX3的下游目标，成为药物目标的模型。“
该研究，“FTO内的肥胖相关的变体形成了与IRX3的远程功能联系”，由国家卫生研究院资助。附加作者包括斯科特Smemo，Juan Tena，Kyoung-Han Kim，Eric Gamazon，Noboru Sakabe，Carlos Gomez-Marın，常春藤aneas，Flavia Creetidio，Debora Sobreira，Nora Wasserman，Ju Hee Lee，Vijitha Puviindran，Davis Tam，Michael Shen， Joe Eun Son，Niki Alizadeh Vakili，Hoon-Ki Sung，Silvia Naranjo，Rafael Acemel，Miguel Manzanares，Andras Nagy，Nancy Cox，Chi-Chung Hui和Jose Luis Gomez-Skarmeta。
出版物：斯科特Smemo等，“FTO内的肥胖相关的变体形成了与IRX3的远程功能连接，”2014年的大自然; DOI：10.1038 / Nature13138
图像：来自Shutterstock的超重胃
