健康教育网近日，美国德克萨斯大学泰勒医学中心吉宏龙教授团队的研究，在国际上初次发现尿激酶uPA通过A6-CD44+-ENaC信号轴对肺上皮干 细胞再生的调控新机制，并通过肺泡类器官的体外培养，初次证明纤溶系统对ENaC的调节作用，揭示了纤溶系统可作为肺泡干 细胞修复和再生的新干预靶点。
1、肺损伤和干 细胞治疗
迄今，COVID-19、SARS等冠状病毒引起的肺损伤，已造成全球超过200万人死亡，严重危害人类健康。纤溶功能障碍是这些疾病引起血栓的主要原因，传统的治疗方法难以逆转肺脏结构的损伤和肺功能的下降，而干 细胞治疗可能介导肺泡重建和肺功能恢复，已成为新的治疗方法。
肺泡上皮细胞主要包括I型肺泡上皮细胞（alveolartype1cell,AT1cell）和II型肺泡上皮细胞（alveolartype2cell,AT2cell），其中AT2具有干 细胞功能。AT2细胞的再生，对维持肺的正常功能、促进肺损伤修复至关重要。
纤溶系统中，纤溶酶是能降解纤维蛋白的蛋白水解酶，尿激酶（urokinaseplasminogenactivator,uPA）可以刺激纤溶酶原生成纤溶酶。在肺泡中，uPA通过调控纤溶酶可以刺激上皮钠通道（epithelialsodiumcannels,ENaC）表达，调控肺泡内的液体重吸收，促进肺上皮细胞的损伤修复。而uPA在内的纤溶系统是否参与损伤修复尚不明确。
2、uPA-A6-CD44+-ENaC轴在肺上皮细胞再生中的关键作用
为解决这一问题，该研究利用类器官（Organoid）体外3D培养体系，将Plau-/-小鼠的AT2细胞分离提纯，用其在体外培养肺泡Organoid。研究人员发现特异性敲除uPA的AT2细胞生长出的Organoid数量明显减少，而且Organoid内的AT1和AT2细胞数量均显著下降，这个结果表明缺乏uPA严重影响了肺泡上皮细胞的生长和分化能力，这与AT2细胞在Plau-/-小鼠体内分布减少的结果一致。并且特异性敲除uPA的AT2细胞对Na离子的通透性也显著下降，ENaC通道的功能特异性受损。
进一步研究发现uPA通过自身蛋白结构上被称为A6的序列与AT2细胞的CD44+受体结合，从而影响AT2细胞的再生能力。研究证实了AT2细胞的表面受体CD44是介导肺泡再形成的关键，而uPA-A6-CD44+-ENaC轴在调节AT2介导的肺泡再生中起着至关重要的作用。
该研究利用转基因小鼠II型肺泡上皮细胞的体外3D培养，发现了纤溶酶通过A6-CD44+-ENaC途径调控肺上皮干 细胞再生的新机制，为肺损伤修复和再生的研究提供了新的研究方向及理论基础。
